靶向代谢：那些你错过的苯丙氨酸途径代谢物！
苯丙氨酸（phenylalamine，PA）有外消旋DL型、L型和D型。L型是人和动物所必需的氨基酸，分子量165.2，属于芳香族氨基酸，主要参与构成各种蛋白质成分，只能从食物中获取。经食物摄取后，苯丙氨酸部分用于合成各种蛋白质，其余部分大多经肝脏苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）的作用转变为酪氨酸，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素及黑色素等其他生理活性物质。
在体内，其代谢途径主要是通过苯丙氨酸羟化酶转变成酪氨酸。并与酪氨酸一起合成重要的神经递质和激素，参与机体糖代谢和脂肪代谢。由于这一羟化过程是不可逆的反应，于是导致苯丙氨酸经常进入酪氨酸代谢池，换言之即苯丙氨酸在体内是和酪氨酸经历一共同代谢途径[1]。
一方面，酪氨酸可由酪氨酸羟化酶转化为多巴进而合成黑色素和儿茶酚胺类激素、甲状腺激素等。当人体酪氨酸酶的相关基因发生变异时，这些物质的生成会减少，从而引起疾病的发生，如白化病、帕金森等。此外，苯丙氨酸羟化酶是复合酶系统，除羟化酶本身外，还包括二氢蝶呤还原酶及辅酶四氢生物蝶呤，任何一种酶缺陷均可引起苯丙氨酸增高。
另一方面，酪氨酸可进行氧化分解。由5种酪氨酸分解酶催化生成延胡索酸（一种三羧酸循环的中间体）及乙酰乙酸（一种酮体），所以苯丙氨酸属于生糖兼生酮氨基酸。酪氨酸转氨酶（tyrosine aminotransferase，TAT）是其分解途径的限速酶，控制着分解途径的第一步，将酪氨酸转化为羟苯丙酮酸。
苯丙氨酸除了主要通过酪氨酸进行分解代谢外，也进行一些其他变化。首先少量苯丙氨酸直接经转氨酶的催化转变为苯丙酮酸，然后可再经苯乳酸脱氢酶的催化生成苯乳酸; 另可再被氧化脱羧产生苯乙酸，其大部分经转化作用与谷氨酰胺结合，形成苯乙酰谷胺酰胺。上述苯丙氨酸的代谢产物都是人类尿液的正常成分。但在遗传性代谢疾病苯丙酮酸尿症患者体内，苯丙氨酸由于苯丙氨酸羟化酶缺陷不能转变成酪氨酸，导致苯丙氨酸的直接分解代谢发生激化，于是由尿液内排出大量苯丙酮酸、苯乳酸及苯乙酸等，若以FeCl3处理尿液，呈特殊的绿色反应。苯丙酮酸尿症婴儿出生约数月即可出现生长障碍、神经及精神症状以及皮肤色素减少等症状。如对新生儿进行早期诊断，喂以缺乏苯丙氨酸的饮食可获较好效果。
图1苯丙氨酸分子结构
图2 苯丙氨酸代谢通路[2]
苯丙氨酸代谢途径涉及众多分子的生成，与人类多种疾病有关。在植物中，植物里的种子、坚果，包括大豆、南瓜籽等中均含有苯丙氨酸，动物中，鸡蛋、海鲜和肉类是很好的来源。在生物体内苯丙氨酸主要存在于纤维蛋白、血红蛋白中，影响甲状腺激素和毛发、皮肤的黑色素，还参与消除肾与膀胧功能的损耗，是转化为酪氨酸的原料，同时也是蛋白质的构建模块。
苯丙氨酸缺乏可影响体内酪氨酸合成而导致甲状腺素水平降低，影响其代谢活动。若缺乏苯丙氨酸羟化酶，氧化成酪氨酸的反应受到障碍，可导致苯丙酮尿症，是最常见的氨基酸代谢缺陷。苯丙酮尿症（PKU）是常染色体隐性遗传，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕等、脑电图异常。
体液中苯丙氨酸浓度的代谢控制对认知发育及执行能力至关重要。苯丙氨酸可产生多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素，这三种神经递质控制人类观察，以及与周围环境互动的方式，比如大脑中的多巴胺功能障碍与某些形式的抑郁有关。所以苯丙氨酸已被研究用于治疗抑郁症。由于可以穿透血脑屏障，苯丙氨酸治疗脑部疾病特别有效。
苯丙氨酸及其代谢物还与一些慢性病有关。据报道，在肥胖和糖尿病状态下血浆苯丙氨酸水平升高。几项研究表明血浆苯丙氨酸与T2D的风险具有一致的正相关性。非酒精性脂肪肝患者（NAFLD）常伴随着苯丙氨酸及其相关代谢产物酪氨酸、甲状腺激素等水平的异常。
此外，苯丙氨酸也是儿茶酚胺生物合成的前体物质，具有抑制血压升高和改善其肠系膜小动脉重塑等多方面的作用。研究发现，苯丙氨酸能使血浆中SOD升高，使血管内皮免于活性氧（细胞氧化还原反应的产物）的损伤，通过调节氧自由基的清除和改善内皮细胞的内分泌功能，从而抑制了血压的升高。
白化病是常染色体隐性遗传，常发生于近亲结婚的人群中。白化病是由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病。患者视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡粉色，怕光，皮肤、眉毛、头发及其他体毛都呈白色或黄白色。最近的研究表明，苯丙氨酸有辅助褪黑激素生产的作用，可有效治疗白癜风。
尿黑酸尿症是常染色体隐性遗传病，由于先天性尿黑酸氧化酶缺乏，因而由酪氨酸分解而来的尿黑酸不能进一步分解为乙酰乙酸，致使过多的尿黑酸由尿排出，并在空气中氧化为黑色。早期除了尿色发黑，多无表现，成年后会造成骨关节及脏器的损害。
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表1 苯丙氨酸代谢通路（部分）
表2 苯丙氨酸代谢通路检测标曲（部分）
样本要求:
组织：>200mg
血液：>100uL
细胞：>5×106
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- 检测平台：SCIEX Triple TOF 6600+
[1] 中国医学百科全书委员会. 中国医学百科全书,生物化学[M]. 上海科学技术出版社, 1989.
[2] Schuck, Patrícia & Malgarin, Fernanda & Cararo, José & Cardoso, Fabiola & Streck, Emilio & Ferreira, Gustavo. (2015). Phenylketonuria Pathophysiology: on the Role of Metabolic Alterations. Aging and disease. 6.
[3] Yamada K , Miyazaki T , Shibata T , et al. Simultaneous measurement of tryptophan and related compounds by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry[J]. Journal of Chromatography B, 2008, 867(1):57-61.
[4] 高晓岚, 金晶, 李筱燕,等. 高苯丙氨酸血症患儿尿中代谢物水平分析[J]. 临床儿科杂志, 2012, 30(12):3.
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